清潔驗證報告

清潔驗證報告

　一 引言

1 概述

貝諾酯合成車間生產裝置均為專用型裝置，專門用於單一品種、同一規格原料藥的生產，各型別裝置均制定有詳細、完善的裝置清潔規程和清潔記錄，在生產工藝過程中與成品質量關係密切的清洗過程包括：氯化反應罐、酯化反應罐、離心機、板框壓濾機、脫碳過濾系統、精製結晶罐、潔淨區離心機、乾燥箱、粉碎機、二維混合機等裝置的清洗。同時，對潔淨區的清潔進行驗證，確認潔淨廠房的清潔效果。本驗證即針對以上關鍵環節的清潔規程和清潔效果進行清潔驗證。

2 目的

通過對反應罐、離心機、脫碳過濾系統、精製結晶罐、潔淨區離心機、氣流乾燥、氣流粉碎等裝置清洗過程的檢查和監測，證明已經制定的裝置清潔規程切實可行，能夠達到保證藥品質量的目標，檔案資料符合GMP的管理要求，併為裝置清潔規程的進一步修改和完善提供資料和依據。

3 驗證類別

本次驗證為同步驗證。

　二 參考資料

本檔案參考了以下標準和指南：

1.中華人民共和國藥典（2010版）

（2010年修訂版）

3.藥品GMP指南

4.藥品生產驗證指南（2003版）

　三 驗證準備

1 驗證人員及職責

1.1 各部門的驗證職責

質量負責人：

批准驗證方案、驗證報告。

生產負責人：

稽核驗證方案、驗證報告。

生產運營部職責：

稽核驗證方案、驗證報告。

提供公用系統保證。

提供裝置維修保證。

針對不一致項界定解決辦法。

負責測量儀器的校驗，並提供校驗證書。

生產車間職責：

起草、稽核驗證方案、驗證報告。

組織實施驗證方案。

收集相關資料，編寫相關的驗證報告。

對參與驗證的人員完成必需的的培訓。

指定操作人員，對生產裝置進行操作，清潔和維護保養。

確定最終的SOP。

質量管理部職責：

負責稽核驗證方案。

負責監督嚴格按照驗證方案及所依據檔案規定方法和標準實施驗證。

負責對驗證過程中戶縣的偏差和變更評價和處理。

維護全部受控的檔案符合法規。

負責制定相關的質量標準、檢驗規程和取樣程式。

負責相關的取樣及校驗，並依據檢驗結果出具檢驗報告單。

稽核驗證結果、最終驗證報告確保全部驗收標準均得到滿足。

驗證完成合格後發放驗證合格證。

目的：確認所有參加驗證的人員的都經過培訓，確保驗證順利實施。

程式：在驗證開始實施前，由驗證方案起草人對所有參加驗證的人員進行培訓。

接受標準：參加驗證的人員都接受了驗證方案的培訓。

確認記錄：填寫《培訓確認》附表1，培訓簽到表附於驗證報告後。

3 驗證引用檔案的確認

目的：確保用於支援本方案的所有檔案為現行有效的檔案。

程式：在驗證開始實施前，由驗證小組成員檢查驗證過程中所用到的檔案，檢查檔案是否有資格的人起草、稽核和批准且在執行期內。

接受標準：驗證過程中所用檔案均為有資格的人起草、稽核和批准且在執行期內。 確認記錄：填寫《檔案確認》附表2.

四 驗證範圍

脫碳過濾系統、精製結晶罐、潔淨區離心機、氣流乾燥、氣流粉碎等裝置的清洗過程。相同名稱數量不為一個的裝置其規格、型號、材質均相同，清洗方法相同，因此分別取一個進行清潔驗證。

3.1驗證小組

（1）起草驗證方案；

（2）起草驗證報告、確定再驗證週期，對驗證結果進行評價,報質量管理部稽核。

3.2質量管理部

（1）根據驗證物件成立驗證小組；

（2）質量管理部負責驗證方案的稽核批准；

（3）質量管理部負責驗證報告的稽核批准；

（4）負責發放驗證合格證書；

（5）負責再驗證週期的確認；

（6）質量管理部QC化驗室負責工藝過程中的取樣及化驗,並根據結果出具檢驗報告單。

3.3生產車間

（1）配合驗證小組準備驗證方案和總結報告；

（2）配合驗證小組完成確認，檢查驗證專案是否完成；

（3）負責裝置清洗工作。

4 清潔用品

清洗劑：甲苯、5%酸水溶液、5%鹼水溶液、飲用水、純化水、回收乙醇、75%乙醇。 洗滌工具：清潔布、不脫落纖維的清潔布、清潔盆、蛇皮管、不鏽鋼鏟、長柄尼龍刷。

5 培訓

驗證方案實施人員應有相應崗位的上崗證明，參加過相關的SOP以及生產工藝、裝置操作等必要的培訓並考核通過。本方案稽核批准實施後，首先組織相關人員進行培訓。由清潔驗證方案起草人對主要實施人員進行培訓，各班組長對參與驗證的本班組操作人員進行培訓。（附貝諾酯裝置清潔驗證培訓記錄）

6清洗驗證的風險分析：

6.1根據產品生產階段及生產工藝的特點，分三個階段對裝置進行清潔驗證：

①氯化反應為第一個階段；

②酯化反應為第二個階段；

③物料由進入潔淨區開始到成品為第三階段。

6.2 驗證要求

由於合成車間裝置是專用裝置，因此：

①根據FDA的清潔驗證指南，最基本的要求是目視清潔無可見物料、無可見殘留。化工合成階段裝置目視清潔。

②需要評估清洗劑和清洗條件是否會導致殘留物分解。如果分解的話，是否構成雜質。如果構成雜質，是否會對下一批次造成影響。

③需要評估清潔有效期。

④雖然是專用裝置，但是為了保證批次的完整性，上一批成品到下一批成品的殘留不應大於0.1%（對於中間體，沒有這個要求）。

6.3 各個階段裝置的清潔程式描述及風險分析，具體的裝置風險分析見清潔驗證的第一部分：清潔驗證前的風險分析報告。

第一階段裝置清潔：第一階段裝置包括一般生產區反應罐，第一階段清潔劑為甲苯，甲苯清洗液（可回收）放出後，給罐升溫，將罐烤乾備用。因甲苯易揮發，沒有殘留可能。日常清潔後，清潔效果有效性的可接受標準為目視無殘留，因此：

①對第一階段裝置日常清潔完成後，進行目視清潔檢查。

②計劃定義的清潔有效期為7天，反應中使用大量的強酸，因此微生物對工藝並不構成汙染風險。所以，此次清潔驗證無需檢測微生物水平。

第二階段裝置清潔：第二階段裝置包括酯化反應罐、離心機、板框壓濾機裝置均為貝諾酯生產工藝合成的最後一步合成反應，因第二步為強鹼反應，所以第二階段裝置一般清潔使用的清潔劑5%酸水，飲用水及純化水。

① 對第二階段裝置日常清潔完成後，進行目視清潔檢查。

②對於一般區離心機、板框壓濾機，由於一般生產區離心機板框壓濾機是專用於中間體的離心、壓濾過程，根據FDA清潔驗證指南要求，對於中間體，沒有要求批次的完整性，所以目視清潔即可。

離心機濾袋及板框壓濾機濾布無法進行微生物取樣，且不存在微生物的汙染，所以不對離心機濾袋及板框壓濾機濾布進行微生物水平檢測。

③計劃定義的清潔有效期為7天。反應中使用大量的強鹼，因此微生物對工藝並不構成汙染風險，所以此次清潔驗證無需監測微生物。

④由於徹底清潔前需執行一般清潔，所以，如果一般清潔的驗證結果符合要求，那麼，無需再對徹底清潔進行驗證。

第三階段裝置清潔：第三階段裝置為潔淨區內裝置，包括精製結晶罐、潔淨區離心機、潔淨區乾燥箱、潔淨區粉碎機、潔淨區二維混合機。裝置均用於貝諾酯生產工藝中的精製、離心、乾燥、粉碎、混合崗位。因貝諾酯不溶於水，精製用溶劑為乙醇，所以清潔劑為回收乙醇。溶劑乙醇為三級溶劑，而且貝諾酯產品從未出現過殘留溶劑超標情況。清潔效果有效的可接受標準為目視無殘留，貝諾酯的殘留量不得超過下批批量的0.1%。因此， ① 對第三階段裝置日常清潔完成後，進行目視清潔檢查。

② 第三階段清潔從升溫溶解脫色開始，具體操作見清潔操作規程。

③ 裝置精製結晶罐上最難清潔的部分為罐蓋處及攪拌上部；所以精製結晶罐監測點應包

括罐蓋和攪拌上部，重複3次。

④ 潔淨區離心機只需考察殘留在濾袋上的物料重量是否超過允許量。（殘留限度定義為殘

留在濾袋上的物料重量不超過下批批量的0.1%）。根據生產經驗，水分按照60%折算。 ⑤ 計劃定義的清潔有效期為7天，潔淨區的消毒頻次為每半月對裝置進行消毒，因此微

生物對工藝並不構成汙染風險。由於無法對離心機濾袋進行取樣，且從來沒有觀察到濾袋出現長黴現象。因此不對離心機清潔的有效期進行驗證。

對乾燥箱清潔過程進行擦拭取樣。殘留限度應符合標準要求；

對微粉碎機進行塵埃粒子監測，達到D及潔淨要求即為合格；

二維混合機用乙醇清潔後取清洗液測試，符合規定。

7.清洗驗證程式

7.1 需驗證的關鍵部位

7.1.1 反應釜：

反應釜是車間關鍵的生產裝置，反應釜主要由攪拌器、反應鍋體及減速機三部分組成，難於清洗的部位見圖示：